PK/PD建模實踐：NONMEM軟件入門（簡體書）

非線性混合效應模型化(nonlinear mixed effects modeling, NONMEM)方法是一種能夠有效利用數據來支持合理決策的分析手段。在藥物研發和臨床實踐中,定量藥理學家最重要的工作就是對患者的治療進行合理決策,其中包括新療法研發過程和特殊患者的臨床治療。非線性混合效應模型在臨床稀疏數據中的應用是Lewis B. Sheiner博士和Stuart L. Beal博士通過NONMEM 系統進行精心構思並實施的一個概念,Alison J. Boeckmann對該系統進行了多年的支持維護。這種分析方法及相應軟件之所以得到不斷發展,是由於人們需要研究藥物在用藥人群中的作用,並實現最易受到藥物動力學的(pharmacokinetic)差異影響的患者和最難進行研究的特殊人群之間的直接關聯 (Sheiner and Benet 1985)。當然,在過去的幾十年中,還有很多其他的研究者也為這一領域做出了巨大貢獻,他們共同創造了一個讓定量藥理學方法蓬勃發展且在合理決策過程中發揮重要作用的環境。
由於定量藥理學領域創造的價值,業界對更多定量藥理學家產生了巨大需求(Gobburu 2010)。在《定量藥理學2020年戰略目標》聲明中,美國FDA 設定了在2020年前培養20名定量藥理學家的目標;而在《定量藥理學2020》中,Gobburu博士提出建議,在學術界和製藥工業界的支持下,屆時還應再對約500人進行相關培訓(Gobburu 2010)。本書旨在為達到該目標做出貢獻。本書通過入門級水平的介紹,讓本領域初學者能夠對非線性混合效應模型化方法的基本概念有清晰的認識。本書將主要關注NONMEM?? 軟件在定量藥理學分析的應用。其他軟件並非沒有用處,只因NONMEM 是筆者最熟悉的軟件,也是當今使用最靈活和強大的軟件之一,並且據估計,它還是非線性混合效應模型化方法的最常用軟件。有明顯跡象表明,Robert J. Bauer博士和ICON Development Solutions團隊一直持續地對NONMEM 進行開發和改進,在新版本中增加了重要的新估算方法,更新了源代碼以提高效率,並增強了程序的輸出功能。本書在撰寫中也側重於其在藥物研發中的應用,同時希望對臨床藥師們有一定的幫助,以增加定量藥理學工具在臨床實踐和患者治療中的使用。
一些研究者付出巨大努力開發NONMEM 的附加工具,使定量藥理學的應用更加高效和廣泛。現在可以借助這些工具檢驗NONMEM 軟件是否正確安裝、生成評價數據集和建模結果的圖形、自動完成可視化預測檢驗(visual predictive check, VPC)和自舉法(bootstrapping)等擴展程序應用,以及對同一項目的模型化過程進行歸類和比較。其中一些優秀的代表包括烏普薩拉大學的Mats Karlsson博士及其同事開發和維護的Xpose和Perl speaks NONMEM (PsN)軟件、Metrum 研究所的Marc Gastonguay博士及其同事開發的驗證NONMEM 安裝的nmqual軟件包和nmfuns工具集。Nick Holford 博士的Wings for NONMEM 和Dennis Fisher博士的PLT Tools也提供了很多幫助。這些產品多數是免費的,但可能需要支付許可費用以獲得技術支持或附加功能。ICON Development Solutions團隊的Tom Ludden博士、Robert Bauer博士等也拓展了定量藥理學工具,他們一直在開發NONMEM 及其附加包PDx-POPTM 。以上並非目前所有定量藥理學工具,其他許多工具也做出了重要貢獻,只不過上述軟件是筆者在撰寫本書時最熟悉的軟件。
定量藥理學初學者的學習過程充滿挑戰。除了數據分析和統計方法的理論,以及對於實驗設計、數據收集、質量控制和許多關鍵部分的理解,分析者至少熟悉三類軟件,包括:①構建分析數據集的軟件;②進行定量藥理學分析的軟件;③進行繪圖的預處理和後處理軟件———其對於理解數據、展示模型結果以及與他人交流分析結果至關重要。正是圖形化的結果、關於模型結果的有效溝通及其對關鍵決策所提供的支持,才使得群體模型建立的努力和成本物有所值。
理解了非線性混合效應建模的基礎知識之後,人們還必須繼續學習新的技能,並在有效利用模型結果做出合理決策方面獲取進一步的經驗。此外,能夠把這些合理決策清楚地、可信地與他人進行交流也同樣重要。在掌握這本入門級的教科書後,應繼續在更深層次學習和探討定量藥理學的其他教科書,進一步加強自己在理論和技術上的技能,當然它們作為定量藥理學入門級的書而言是要比本書更具挑戰性(Ette and Williams 2007; Bonate 2011)。我們希望讀者能夠覺得這本書對於定量藥理學的入門是有所幫助的,能夠讓研究生、藥學研究者、統計學者、藥劑師、工程師以及其他感興趣的人,通過這本書掌握合理實用的理論基礎,獲得利用NONMEM 建立藥物動力學/藥效動力學模型的技術手段。
本書的補充內容可以在線查詢。每章的補充內容不同,包括一些數據集、程序代碼以及用於教學或進一步思考的問題。
本書包含了筆者認為對於全面理解群體建模的最為關鍵的構成部分,以及在大多數群體建模工作中應該考慮的問題。為突出這些內容,有些問題沒有在本書中介紹。這些本書中未包含的內容並非不重要,而是需要對於背景知識有進一步理解後或從一些項目中獲得經驗後才適合接觸。由於筆者預期本書的潛在讀者範圍很廣,因此讀者不需要有特定的背景知識和訓練經驗作為閱讀本書的理論基礎。相反,我們認為定量藥理學涉及許多學科的交叉融合,其中每個學科都可以是定量藥理學學者在學習期間最初的切入點。因此,本書在高級藥動學或統計學等方面的概念都盡量詳細地解釋,使得讀者對理論的理解能滿足應用軟件的需要。筆者以教學式的方法,試圖盡可能多地傳授實用的知識以及對各主題的思考,即使是沒有基礎的學生也能有所收獲。
筆者在應用模型與仿真方法解決實際藥物開發問題方面的豐富經驗,源自20多年來為大大小小的製藥公司和生物技術公司提供咨詢服務的工作經歷。筆者之所以了解初學定量藥理學的學者或學生,則源自十多年來在群體建模方面開設的入門課程和研討會以及個人的經驗。參加過這些課程的學員總是希望能夠進一步學習定量藥理學知識,在他們不斷詢問和需求之下,這本書應運而生。而對於已經參加過這些課程的學員,如果當時因為課程進度較快而導致有些內容來不及理解,也希望本書能夠進一步幫助查漏補缺。
致謝
筆者要感謝許多導師和同事,他們中大多數曾經或仍在Cognigen集團工作,多年來與他們的科學討論增進了我們對定量藥理學領域總體以及本書涉及的許多專題的理解。首先,我們要感謝Ted Grasela對我們的思維過程產生的巨大影響,我們十分贊同他對定量方法在未來製藥行業中將扮演日益重要角色的這一遠見。此外,我們還要感謝Luann Phillips, David Jaworowicz和Brenda Cirincione等同事,多年來他們慷慨地分享他們的智能與觀點。作者還要特別感謝Rebecca Blevins,Amir Youssef 和Lineau Vilson, Jr.在表格和文字審查方面提供的技術幫助。最重要的是,我們還要特別感謝Elizabeth Ludwig,她對本書進行了細致的審查和周詳的編輯,對許多段落的內容和信息進行了大量更正和巨大改進。最後,我們對Wiley的編輯Jonathan Rose的指導、耐心和專業深表感謝。

Joel S.Owen
Jill Fiedler-Kelly
(姚慶宇)

第1章 定量藥理學的應用 1
1.1 概述 1
1.2 稀疏數據分析的應用 2
1.3 定量藥理學的影響 4
1.4 臨床實例 5
參考文獻 7

第2章 群體模型的概念及術語 9
2.1 概述 9
2.2 模型要素 10
2.3 個體模型 11
2.4 群體模型 12
2.4.1 固定效應參數 12
2.4.2 隨機效應參數 13
2.5 個體間隨機變異(L1)模型 16
2.5.1 加和型變異 17
2.5.2 比例型變異 17
2.5.3 指數型變異 18
2.5.4 針對個體間變異的來源進行建模 18
2.6 觀測值中的隨機變異(L2)模型 19
2.6.1 加和型變異 19
2.6.2 比例型變異 20
2.6.3 混合型變異 21
2.6.4 對數型誤差模型 23
2.6.5 RV表達式與預測濃度之間的關係 23
2.6.6 RV大小的意義 25
2.7 估算方法 25
2.8 目標函數 26
2.9 貝葉斯估計 26
參考文獻 26

第3章 NONMEM概述及NM-TRAN控制文件編輯 27
3.1 概述 27
3.2 NONMEM系統的構成 27
3.3 一般規則 29
3.4 控制文件的必需組件 30
3.4.1 $PROBLEM 30
3.4.2 $DATA 31
3.4.3 $INPUT 34
3.5 用NM-TRAN指定模型 34
3.5.1 為特定的PK模型調用PREDPP子程序 34
3.5.2 在$PK模塊中指定模型 37
3.5.3 在$ERROR模塊中指定殘留變異 43
3.5.4 使用$PRED模塊指定模型 47
3.6 以$THETA、$OMEGA和$SIGMA指定初始估算值 48
3.7 請求執行估算和相關選項 54
3.8 請求參數估算值的精度 59
3.9 控制輸出 60
參考文獻 62

第4章 數據集 63
4.1 概述 63
4.2 數據集的排列 64
4.3 數據集中的變量 67
4.3.1 TIME 68
4.3.2 DATE 68
4.3.3 ID 69
4.3.4 DV 70
4.3.5 MDV 71
4.3.6 CMT 71
4.3.7 EVID 72
4.3.8 AMT 73
4.3.9 RATE 74
4.3.10 ADDL 75
4.3.11 II 76
4.3.12 SS 77
4.4 靈活構建數據集以應用於各種替代模型 77
4.5 事件記錄示例 77
4.5.1 指定時間的可選方式 77
4.5.2 輸注和零級輸入 78
4.5.3 ADDL的使用 79
4.5.4 穩態法 79
4.5.5 達穩態前後的樣本 80
4.5.6 穩態方案中的計劃外給藥 80
4.5.7 給藥間隔無規律的穩態給藥 81
4.5.8 多種給藥途徑 82
4.5.9 多重因變量數據的建模 82
4.5.10 用於$PRED的數據集 83
4.6 給藥和觀測之外的內容 83
4.6.1 其他數據項 83
4.6.2 協變量隨時間的變化 85
4.6.3 標題行的引入 85
參考文獻 86

第5章 模型構建的典型流程 87
5.1 概述 87
5.2 分析計劃 88
5.3 分析數據集的創建 89
5.4 數據集的質量控制 90
5.5 探索性數據分析 91
5.5.1 EDA：群體描述 91
5.5.2 EDA：劑量相關的數據 94
5.5.3 EDA：濃度相關的數據 95
5.5.4 EDA：大數據集的注意事項 105
5.5.5 EDA：總結 107
5.6 基礎模型的構建 107
5.6.1 標準模型診斷圖及其解讀 108
5.6.2 隨機效應的估算 119
5.6.3 參數估算值的精確度(基於$COV步驟) 125
5.7 協變量評價 126
5.7.1 協變量評價方法 128
5.7.2 協變量選擇的統計基礎 128
5.7.3 表示參數-協變量關係的診斷圖 130
5.7.4 協變量-參數關係的典型函數形式 133
5.7.5 中心化協變量效應 140
5.7.6 正向選擇過程 143
5.7.7 全量模型的評估 148
5.7.8 反向剔除過程 150
5.7.9 其他協變量評價方法 151
5.8 模型的優化 152
附：推薦的分析計劃的內容 155
參考文獻 156

第6章 NONMEM輸出結果的解讀 159
6.1 概述 159
6.2 輸出文件的描述 159
6.3 NONMEM報告文件 160
6.3.1 NONMEM相關輸出結果 160
6.3.2 PREDPP相關輸出結果 161
6.3.3 計算過程的輸出 161
6.3.4 目標函數最小值與最終參數估算值 163
6.3.5 協方差步驟的輸出結果 167
6.3.6 其他輸出結果 168
6.4 錯誤信息的解讀與解決 168
6.4.1 NM-TRAN錯誤 169
6.4.2 $ESTIMATION步驟失敗 170
6.4.3 $COVARIANCE步驟失敗 170
6.4.4 PREDPP錯誤 172
6.4.5 其他類型的NONMEM錯誤 173
6.4.6 FORTRAN編譯器或其他運行時錯誤 173
6.5 問題診斷的一般建議 174
附：混合模型代碼示例 176
參考文獻 177

第7章 個體參數值的應用 178
7.1 概述 178
7.2 貝葉斯理論和個體參數值 180
7.3 個體參數值的獲得 182
7.4 個體參數值的應用 183
7.4.1 特定個體暴露量的估算 184
7.4.2 個體暴露量的組間比較 189
參考文獻 190

第8章 模型評價的介紹 191
8.1 概述 191
8.2 內部驗證 191
8.3 外部驗證 192
8.4 預測性能的評估 193
8.5 目標函數映射 195
8.6 杠桿分析 198
8.7 自舉法過程 200
8.8 可視化與數值預測檢驗過程 201
8.8.1 VPC過程 201
8.8.2 VPC結果的展示 202
8.8.3 數值預測檢驗過程 206
8.9 後預測檢驗過程 206
參考文獻 207

第9章 自定義模型 209
9.1 概述 209
9.2 $MODEL 211
9.3 $SUBROUTINES 212
9.3.1 通用線性模型(ADVAN5和ADVAN7) 213
9.3.2 通用非線性模型(ADVAN6,ADVAN8,ADVAN9和ADVAN13) 214
9.3.3 $DES 215
9.4 一組示例 216
9.4.1 分數已定義的零級和一級吸收過程 216
9.4.2 分數未知的一級速率的序貫吸收 218
9.4.3 分數未知的零級和一級的並行吸收 219
9.4.4 分數未知的並行的一級吸收過程 221
9.4.5 零級速率輸入至儲庫隔室 222
9.4.6 原藥和代謝產物模型：微分方程 223
參考文獻 225

第10章 PK/PD模型 226
10.1 概述 226
10.2 在NONMEM中進行PD建模 227
10.3 $PRED 228
10.3.1 直接效應PK/PD模型示例：數據集包含PK濃度值 228
10.3.2 直接效應PK/PD模型示例：PK來自計算濃度 231
10.4 $PK 231
10.4.1 特定ADVAN (ADVAN1-ADVAN4和ADVAN10-ADVAN12) 232
10.4.2 通用ADVAN (ADVAN5-ADVAN9和ADVAN13) 233
10.4.3 PREDPP：效應隔室鏈式模型示例(PD寫在$ERROR) 233
10.4.4 PREDPP：間接效應模型示例(PD寫在$DES) 234
10.5 奇異型數據：非連續型數據的分析 237
10.6 PD模型的復雜性 238
10.7 結果的表達 239
參考文獻 239

第11章 仿真的基本原則 241
11.1 概述 241
11.2 仿真計劃 241
11.2.1 仿真組成部分 242
11.2.2 輸入-輸出模型 242
11.2.3 協變量分布模型 246
11.2.4 試驗執行模型 248
11.2.5 研究的重復 249
11.2.6 仿真數據分析 250
11.2.7 運用仿真進行決策 250
11.3 其他仿真相關的注意事項 251
11.3.1 種子值 251
11.3.2 考慮參數不確定性 252
11.3.3 限制隨機效應或響應 252
附：11.1 仿真輸出例子 253
附：11.2 具有不同種子值的仿真輸出示例 254
附：11.3 帶有參數不確定性的仿真 255
參考文獻 259

第12章 質量控制 260
12.1 概述 260
12.2 數據分析計劃的質量控制 260
12.3 分析數據集的創建 261
12.3.1 探索性數據分析及其在數據集質量控制中的作用 262
12.3.2 數據收集中的質量控制 262
12.4 模型構建的質量控制 263
12.4.1 NM-TRAN控制文件的質量控制 264
12.4.2 作為質量控制的模型診斷圖和模型評價步驟 265
12.5 質量控制記錄文件 265
12.6 總結 266
參考文獻 266

後記 268

英文索引 269

中文索引 273