製藥用水（簡體書）

《製藥用水》大量采用實際工程案例和圖片，結合國際製藥工程協會（ISPE）及美國機械工程師協會（ASME）的理論經驗，力求真實、形象、準確地介紹製藥用水系統的基本概念和設計思路。 全書共12章，第1～3章分別介紹了製藥用水的質量考量、標準體系和微生物的質量考量；第4～8章全面闡述了飲用水系統、純化水系統、注射用水系統、純蒸汽系統、實驗室用水；第9～11章介紹了製藥用水系統中的數字技術、確認與驗證及不銹鋼與紅銹。第12章為擴展閱讀。 本書適用於製藥行業流體工藝系統的技術、生產人員和工程維護人員。同時，本書也可作為高等院校中製藥工程、藥物制劑等相關專業的參考資料。

《“健康中國2030”規劃綱要》強調：“健全質量標準體系，提升質量控制技術，實施綠色和智能改造升級，到2030年，藥品、醫療器械質量標準全面與國際接軌”。可以說，保障和加強藥質量量與安全，與“健康中國”建設密切相關。
製藥用水作為原料、輔料或溶劑，不僅廣泛應用於藥品、藥用輔料和藥包材的生產過程，還大量應用於藥物制劑的制備中。製藥用水系統的質量管理是《藥品生產質量管理規範》（GMP）的重要內容，WHO及各國藥品監管機構均高度關注製藥用水的技術指南及標準。近幾年來，國外藥品監管機構對於製藥用水的技術指南及標準更新較快，《歐洲藥典》與《美國藥典》《日本藥局方》的製藥用水標準體系已於2017年實現了統一。縱觀我國與國外製藥用水的技術文件及標準體系，2021年起各有關機構已發布的關於製藥用水的法規均注重了“監管法規與行業規範相結合,通用要求與標準規定相結合”的原則，這有助於進一步落實企業主體責任，加強藥品生產全過程管理，保障公眾用藥安全。
我國實施《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》(以下簡稱“GMP(2010修訂)”)已有十余年時間，參考當前國際藥典和相關國際組織對製藥用水的技術要求，結合基於風險的原則和我國製藥用水與設備的整體狀況，進一步健全製藥用水標準體系，完善《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)的通則“0261製藥用水”、藥典水的分類與項下質量標準的設定，加強製藥用水的源頭和過程控制要求，推進先進、節能、環保的工藝設施的應用，提高製藥用水的質量,對進一步保障藥品的安全性具有非常重大的意義。隨著我國工業體系的完善，第二代升膜式蒸餾技術、熱壓蒸餾技術、高質量反滲透膜技術、過程分析技術、有機高分子超濾膜技術與無機陶瓷超濾膜等技術均已實現了國內創新與工業化生產，材料供應鏈安全得到了有效緩解，部分材料與工藝技術甚至已處於全球領先地位，完善中國製藥用水標準體系將有利於我國藥品走向國際市場，貫徹落實碳達峰與碳中和的方針政策，並促進我國藥品監管部門科學監管的實施。
《製藥用水》是一本以製藥工藝學、材料學、藥品生產質量管理規範及相關科學理論和工程技術為基礎的應用型參考資料，本書共12章，第1～3章主要是從水的特徵、標準體系與微生物學等方面進行闡述；第4～8章以“質量源於設計”為出發點，全面介紹如何建造一套高質量的製藥用水系統，包含飲用水、純化水、注射用水、純蒸汽和實驗室用水等；第9章和第10章主要是從數字化技術與驗證的角度全面分析了製藥用水系統的過程分析技術、確認與驗證的方法；第11章以不銹鋼系統為核心，重點介紹了製藥用水系統發生鐵銹與紅銹的危害，給出了製藥用水系統預防性維保的合理化建議；第12章分享了中國製藥用水業內較為熱點的討論議題，以及水處理行業的通用專有名詞。
本書大量應用工藝操作、化學分析與微生物學中的基本原理，對質量源於設計、連續化生產、過程分析技術、參數放行、預防性維保、風險評估和GEP管理等方法理念做了詳細的闡述，力爭科學全面地展示製藥用水系統的基礎特徵。
本書作者為《中國藥典》製藥用水法規和標準體系課題研究的參與者。中國製藥用水法規和標準體系課題組的歷史使命包括：實現與全球製藥用水法規和標準體系的統一；促進全行業共同認知連續化生產、質量源於設計、過程分析技術（電導、TOC、RMM）、參數放行與包裝藥典水市場流通的真實價值；有效解決中國製藥用水領域“為人民健康服務”與“碳達峰、碳中和”的現實矛盾。由衷地感謝原國家食品藥品監督管理局副局長張文周先生,國家藥典委員會秘書長蘭奮先生,國家藥品監督管理局藥品審評中心副主任王濤先生與審評員胡延臣先生,國家食品藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心閆兆光先生與張華女士,中國食品藥品檢定研究院微生物室胡昌勤老師與馬仕洪老師,美國藥典委員會中華區總部凌霄博士,中國醫藥設備工程協會顧維軍先生、劉衛戰先生與徐述湘先生,ISPE亞太區培訓導師、歐洲製藥專家Gordon Farquharson先生及USP藥典通則起草者、高級科學聯絡員Antonio Hernandez-Cardoso先生對筆者的指導與鼓勵，希望本書有助於推動中國製藥用水標準體系的科學發展，滿足從事製藥用水系統設計、安裝、調試、驗證、檢驗和使用管理的技術人員對製藥用水系統更加深入了解的要求。
本書由張功臣主持編寫，相關法規機構、檢測機構、製藥企業、高等院校、工程公司、信息化企業和材料供應商參與了撰寫與校稿，參編單位及編者為《製藥用水》的編寫付出了辛苦的努力。在編撰過程中，筆者總結了在我國諸多實驗研發型與商業化生產型製藥企業的製藥用水系統實踐經驗,並得到了中國醫藥設備工程協會製藥用水標準體系課題組相關專家們的大力支持，在此，特別感謝如下參與編寫的作者與單位：
第1章 製藥用水的質量考量
張珩 武漢工程大學
黃開勛 華中科技大學
羅曉燕 華東理工大學
陳蕾 國家藥典委員會
張啟明 中國食品藥品檢定研究院
徐敏鳳 上海市食品藥品包裝材料測試所
第2章 製藥用水的標準體系
楊曉明 中國生物技術股份有限公司
張奇 中國醫藥集團聯合工程有限公司
張耀華 上海醫藥集團股份有限公司
陳娟 綠葉製藥集團
嚴旭 葛蘭素史克/GSK
許建辰 諾和諾德/Novo Nordisk
第3章 微生物的質量考量
吳幼玲 浙江特瑞思藥業股份有限公司
柯尊洪 成都康弘藥業集團股份有限公司
俞德超 信達生物製藥（蘇州）有限公司
杜偉民 深圳康泰生物制品股份有限公司
賈國棟 和元生物技術(上海)股份有限公司
戴曉云 賽思柏歐（上海）生物科技有限公司
第4章 飲用水系統
馬汝孟 費森尤斯卡比華瑞製藥有限公司
裘東方 保集控股集團有限公司
王壽根 杭州水處理技術研究開發中心有限公司
梁溢君 兆億智能科技河北有限公司
秦勇 上海誼康科技有限公司
樓軍偉 EMAX UV Ltd.
第5章 純化水系統
蔣立新 蘇州諾潔貝生物技術有限公司
李航文 斯微（上海）生物科技有限公司
熊俊 上海君實醫藥科技股份有限公司
高曉飛 西湖生物醫藥科技（杭州）有限公司
Oliver Wake 倍世/BWT，Germany
葉勛 製藥行業水處理專家
第6章 注射用水系統
陳智勝 上海藥明生物技術有限公司
左亞軍 上海仁會生物製藥股份有限公司
曲光 蘇州諾潔貝生物技術有限公司
範新華 常州四藥製藥有限公司
Rino D′Agata 斯蒂莫斯/Stimas(Italy)
George Gsell 美高/Meco(USA)
第7章 純蒸汽系統
李燕 齊魯製藥有限公司
陳建新 上海臻格生物技術有限公司
劉元 中國醫藥集團聯合工程有限公司
夏慶 信達生物製藥（蘇州）有限公司
胡華軍 上海迪默工業設備有限公司
張貴良 上海精川生物科技有限公司
第8章 實驗室用水
楊代宏 麗珠醫藥集團股份有限公司
楊衛利 上海樂楓生物科技有限公司
高霄良 上海吉良醫藥科技有限公司
張聖新 第伯歷建設工程（上海）有限公司
朱申 上海博華國際展覽有限公司
馮逸 美諾電器有限公司
第9章 數字化技術
李孟捷 三生國健藥業(上海)股份有限公司
彭潔 兆億智能科技有限公司上海公司
宋曉智 兆億智能科技河北有限公司
馬興剛 梅特勒-托利多/Mettler Toledo(USA)
Nissan Cohen COSASCO(USA)
張勝軍 AMT Scientific LLC.(USA)
第10章 確認與驗證
尹衛東 北京科興中維生物技術有限公司
李杰 人福醫藥集團股份公司
易賢忠 百奧泰生物製藥股份有限公司
趙曉劍 蘇州百因諾生物科技有限公司
張偉 佰傲谷/生物醫藥知識聚合社區
包宗榮 第伯歷建設工程（上海）有限公司
第11章 不銹鋼與紅銹
沈純 健亞（常州）生物技術有限公司
張志勇 東陽光藥業集團有限公司
史銘 溧陽市四方不銹鋼制品有限公司
朱健 寶帝/Burkert(Germany)
羅運濤 上海精川生物科技有限公司
周熙 上海精川生物科技有限公司
第12章 擴展閱讀
王圍 第伯歷建設工程（上海）有限公司
劉紅云 山東省醫藥工業設計院
徐名勇 百特環保科技股份有限公司
王侃 則正（上海）生物科技有限公司
孫茜文 北京民海生物科技有限公司
呂興隆 北京民海生物科技有限公司
本書大量采用了真實工程案例和圖片，結合世界衛生組織、國際製藥工程協會及美國機械工程師協會的最新法規指導，力求真實、形象、準確地介紹製藥用水系統的質量標準和設計理念。本書可作為高等院校生命科學與製藥類相關專業的參考教材，也可供醫院、科研院所和製藥領域從事微生物檢測、科室配藥、臨床研究、新藥研發與商業化生產工作者參考。編者水平有限，時間倉促，書中難免有不妥之處，熱切希望專家和廣大讀者不吝賜教、批評指正。

張功臣
2021年8月

第1章製藥用水的質量考量1
1.1製藥用水系統2
1.1.1水的理化性質2
1.1.2原水水質指標3
1.1.3水和蒸汽系統8
1.2連續化生產9
1.2.1水生態循環9
1.2.2連續化生產10
1.2.3取樣與檢驗15
1.3質量源於設計17
1.3.1發展歷史17
1.3.2理念演變19
1.3.3參數放行21

第2章製藥用水的標準體系25
2.1概述26
2.1.1WHO標準體系27
2.1.2中國標準體系29
2.1.3歐盟標準體系31
2.1.4美國標準體系33
2.2製藥用水的藥典標準34
2.2.1藥典標準對比35
2.2.2《中國藥典》38
2.2.3《歐洲藥典》41
2.2.4《美國藥典》45
2.2.5《日本藥局方》47
2.3關鍵質量屬性48
2.3.1電導率50
2.3.2總有機碳58
2.3.3微生物61
2.3.4細菌內毒素63
2.4製藥用水的質量指南65
2.4.1中國66
2.4.2歐洲66
2.4.3美國69

第3章微生物的質量考量71
3.1微生物簡介72
3.1.1微生物研究發展史72
3.1.2微生物分類73
3.1.3微生物標準體系74
3.2微生物限度檢測75
3.2.1微生物培養法75
3.2.2微生物計數法77
3.3微生物控制策略80
3.3.1時間的因素81
3.3.2水的因素83
3.3.3空氣的因素84
3.3.4固定場所的因素84
3.3.5溫度的因素88
3.3.6消毒劑的因素91
3.4生物膜95
3.4.1生物膜的特徵96
3.4.2生物膜的去除96

第4章飲用水系統99
4.1飲用水質量指南99
4.2飲用水標準101
4.2.1WHO飲用水標準102
4.2.2中國飲用水標準102
4.2.3歐盟飲用水標準105
4.2.4美國飲用水標準105
4.2.5日本飲用水標準106
4.3飲用水系統109
4.3.1市政飲用水系統109
4.3.2製藥飲用水系統111
4.3.3取樣監測計劃125
附錄1WHO: 飲用水水質標準（第二版）與舊標準對比127
附錄2《GB 5749—2006生活飲用水衛生標準》主要指標及擬修訂分析133
附錄3《歐盟飲用水水質指令》附錄Ⅰ142
附錄4美國飲用水水質標準144

第5章純化水系統151
5.1純化水質量指南151
5.2純化水制備153
5.2.1膜過濾法155
5.2.2離子交換法164
5.2.3電滲析法166
5.2.4電法去離子166
5.2.5蒸餾法170
5.3儲存與分配系統171
5.3.1法規規範171
5.3.2儲存系統173
5.3.3分配系統179
5.3.4取樣監測計劃191

第6章注射用水系統195
6.1注射用水質量指南195
6.2注射用水制備197
6.2.1蒸餾法198
6.2.2膜分離法208
6.3儲存與分配系統216
6.3.1法規規範217
6.3.2儲存系統219
6.3.3分配系統221
6.3.4取樣監測計劃230

第7章純蒸汽系統233
7.1純蒸汽質量指南234
7.1.1WHO標準體系235
7.1.2中國標準體系235
7.1.3歐盟標準體系235
7.1.4美國標準體系236
7.1.5團體標準體系236
7.2純蒸汽制備237
7.3純蒸汽分配系統241
7.4取樣監測技術243

第8章實驗室用水247
8.1生物安全等級247
8.2標準體系248
8.2.1分析實驗室用水249
8.2.2儀器分析用高純水250
8.2.3試劑用水251
8.2.4試藥級用水252
8.2.5非專論分析用水253
8.2.6電子級水255
8.3實驗室純水256
8.3.1水質分類256
8.3.2實驗室清洗261
8.4實驗室水機266

第9章數字化技術271
9.1自動化技術272
9.1.1硬件與軟件設計273
9.1.2控制功能設計278
9.1.3單元操作控制281
9.2過程分析技術287
9.2.1過程分析儀器288
9.2.2質量放行用儀器293
9.2.3質量指標用儀器300
9.2.4過程控制用儀器310
9.3計算機化系統315
9.3.1全局設備效率316
9.3.2物料追溯系統319
9.3.3商務智能系統322
9.3.4建築信息模型325
9.3.5製造執行系統327

第10章確認與驗證331
10.1驗證生命周期332
10.1.1驗證主計劃337
10.1.2設計確認340
10.1.3安裝確認342
10.1.4運行確認344
10.1.5性能確認345
10.1.6持續性監測351
10.2質量體系352
10.2.1風險管理流程352
10.2.2變更控制357
10.2.3糾正與預防措施358
10.3審計和檢查362
10.3.1迎檢準備362
10.3.2現場檢查要點367
10.3.3警告信369

第11章不銹鋼與紅銹377
11.1不銹鋼與製藥用水系統377
11.1.1奧氏體不銹鋼377
11.1.2焊接378
11.1.3鈍化380
11.1.4鐵銹389
11.2紅銹與製藥用水系統392
11.2.1紅銹的生成392
11.2.2紅銹的去除403

第12章擴展閱讀427
12.1製藥用水百問百答427
12.2水處理名詞解釋445