難溶性藥物製劑技術(原著第三版)（簡體書）

《難溶性藥物制劑技術》全面闡述了難溶性藥物的開發技術與工藝，為難溶性藥物開發過程中，藥物溶解度問題的解決，提供循序漸進的科學解決方法。全書共23章，系統地闡述了與難溶性藥物開發相關的溶解度、溶解度預測模型、處方前研究方法、生物藥劑學、藥代動力學、指導原則及各種可用於難溶性藥物開發的藥物傳遞系統。本書幾乎囊括了難溶性藥物開發技術的的研究資料與數據，詳細介紹了15項可用於難溶性藥物開發的藥物傳遞系統及其相關技術，並通過詳細的案例研究與分析，闡述了這些技術在口服制劑與注射劑中的應用。 《難溶性藥物制劑技術》適用於新藥制劑研究與開發人員。

中文版前言
我自1991年從美國愛荷華大學博士畢業起，就一直在醫藥工業領域從事藥物制劑技術的研究與產業化開發工作，迄今已有30年。在過去的職業生涯中，我先後在美國惠氏（今輝瑞）、雅培、施貴寶工作，領導和參與開發了多個“重磅炸彈”級別的新型制劑，同時也見證了新型釋藥系統技術在製藥工業中的高速發展。新型釋藥系統技術的應用，已成為解決創新藥物普遍存在的溶解性差、生物利度用低的重要手段。同時，新型釋藥系統也為眾多已上市產品的二次開發提供了機會，許多利用新型釋藥系統技術開發的老藥，在臨床上和市場上都實現了新的價值。
2013年，我回國創立了廣州玻思韜控釋藥業有限公司，並將公司定位為一個“一站式”的制劑技術合作平臺，希望能通過技術合作，將國際先進的制劑技術與開發理念帶給國內同行，共同推動中國制劑技術的發展。在與同行的合作與交流中，我發現很多同行對新型制劑技術十分感興趣，並希望能有一本專業的制劑技術的工具書可以供他們參考。我向他們推薦了《Water-Insoluble Drug Formulation》（第三版）一書。這本書是由我主編、並聯合國際多位藥物制劑專家共同撰寫的難溶性藥物開發的專業著作，全書收錄了國際最新的難溶性藥物開發理論與新型制劑技術，對國內的廣大同行的研究工作具有一定的參考價值。
2019年，應眾多同行和讀者的要求，我決心將《Water-Insoluble Drug Formulation》（第三版）翻譯為中文，並在中國出版。直至今年，在一幫與我一起創業的青年制劑科學家共同努力下，全書終於完成翻譯並即將出版。我非常感謝他們為本書中文版的出版所做的辛勤付出，也非常感謝化學工業出版社對本書出版工作的支持。同時，由於本書的專業性很強，翻譯難度較大，如有不足之處，敬請廣大讀者批評指證。

劉榮
2021年6月





原著前言
《難溶性藥物制劑技術》一書在2000年首次出版。八年後，即2008年，我們對第一版原章節進行了更新，並新增了6個章節，再次出版。該書出版後的近20年以來，我們不斷地收到很多積極的反饋。我們很高興得知，不管是在工業界還是在學術界，該書為很多從事難溶性藥物研究的科學家提供了幫助。該書第二版出版到現在，又過去了9年，這期間，又有很多新的技術被發明，許多採用先進難溶性藥物制劑技術開發的新制劑產品上市銷售。與此同時，行業的監管指南也有很多的變化與更新。因此，我們決定再次對該書進行更新，並收錄難溶性藥物制劑技術領域的最新進展。
在本版中，幾乎所有章節都有所更新，特別是第4章、第10章、第11章、第13章、第14章、第17章、第18章、第20章、第22章。本版還增補了新的表格、數據和最新的研究案例。其中還對第20章“藥物微粉化技術——ICH Q8 和構建知識金字塔”重新進行了撰寫，以收錄最新的技術。
除要對前兩版前言中提及的為本書出版做出卓越貢獻的藥物及相關科學領域的專家表達再次感謝外，還要特別感謝為第三版更新做出巨大貢獻的以下專家：Joseph Boni博士（Pfizer Oncology）；Isidoro Caraballo博士 （University of Sevilla，Seville，Spain）；Kun Cheng博士（University of Missouri-Kansas City，Kansas City，Missouri）；Caly Chien博士（Janssen Research&Development，Raritan，New Jersey）；Gerard M. Jensen博士（Gilead Sciences，Foster City，California）；Peter Kleinebudde博士（Heinrich Heine University，Düsseldorf，Germany）；Feng Qi（齊峰）博士（University of Missouri-Columbia，Missouri）；Robert G. Strickley博士（Gilead Sciences，Foster City，California）；Vicky Wang博士（Regeneron Pharmaceuticals Inc.，Tarrytown，New York）。我還非常感激Zhanguo Yue（岳占國）博士在第三版的編寫和出版過程中，在作者的組織協調及出版社的溝通中所做出的貢獻。最後，我想借此機會向我深愛的妻子Ping Chen表達謝意和讚賞，感謝她對我工作的持續支持和理解。還有我的家人：我的女兒Catherine和女婿Dan，我的兒子Eric，我可愛的孫子Sebastian，還有我美麗的孫女Elle，非常感謝你們的愛。我非常愛你們！
所有的撰稿人和我都希望，本書第三版能繼續為從事難溶性藥物研究的科學家提供有價值的信息和幫助。

Rong（Ron）Liu
2017年




原著第一版前言
這本書最早源於6年前由美國藥學科學家協會主辦的題為“藥物溶解度在藥物開發中的地位”的培訓課程。這個課程是為了幫助年輕的藥學科學家和藥學研究生解決他們在藥物開發及藥物研究課題中經常遇到的難溶性藥物問題。當時該課程由愛荷華大學藥學院Maureen Donovan 博士主持，並由薩斯城大學藥學院的Steven Neau博士、雅培製藥的Pramod Gupta博士以及當時在美國惠氏製藥工作的我共同講授。該培訓課程結束約一年後，出版社Interpharm Press找到我，與我討論出版一本關於難溶性藥物技術開發的書。
作為在美國Cyanamid和Abbott從事藥物研發支持、處方前研究及制劑研究領域工作多年的藥學研究者，我在日常工作中漸漸認識到利用增溶技術解決藥物難溶性問題的重要性。我也意識到製藥行業對收集現有的和最新的關於難溶性藥物的知識和技術的急迫性。經過多位撰稿人多年來的辛勤努力，使本書的出版成為現實。我在此要感謝他們的辛勤工作和貢獻。
在我編寫這本書的過程中，許多製藥和相關科學領域的杰出學者對本書給予了許多有益的討論和寶貴的建議。我想借此機會由衷地向他們表達感謝，這些專家包括：
J. B. Cannon博士（Abbott Laboratories，Chicago，Illinois）；P. P. Constantinides博士（Sonus Pharmaceuticals，Bothell，Washington DC）；M. D. Donovan博士（University of Iowa，Iowa City，Iowa）；J. L. Ford博士（Liverpool John Moors University，Liverpool，England）；S. G. Frank博士（Ohio State University，Columbus，Ohio）；J. K. Guillory博士（University of Iowa，Iowa City，Iowa）；R. J. Y. Ho博士（University of Washington，Seattle，Washington）；V. Kumar博士（University of Iowa，Iowa City，Iowa）；M. Long博士（Abbott Laboratories，Chicago，Illinois）；S. H. Neau博士（University of Missouri-Kansas City，Kansas City，Missouri）；J. T. Rubino博士（American Home Products，Chicago， Illinois）；A. Sinkula博士（West Pharmaceutical Services，West Whiteland Township， Pennsylvania）；W. Q. Tong博士（Glaxo-Welcome，Inc.，Brentford，UK）；V. P. Torchilin博士（Northeastern University，Boston，Massachusetts）；M. R. Violante博士（Medisperse）；Y. Wei博士（R.P. Scherer）；G.? Zografi博士（University of Wisconsin，Madison，Wisconsin）。
最後，我還要感謝我的妻子Ping Chen，我的女兒Catherine和我的兒子Eric，感謝他們在我寫這本書的過程中給予我的愛、理解、支持和鼓勵。

Rong（Ron）Liu




原著第二版前言
《難溶性藥物制劑技術》一書在2000年出版，距今已有7年了。出版以來，我和出版社都從讀者那裡得到了許多積極的反饋。在過去的十年中，難溶性藥物傳遞技術領域取得了很大的進步和發展。因此，我覺得有義務向讀者更新這一領域的最新進展。此外，我還希望能拓寬原書的討論範圍，將難溶性藥物的藥動學、早期開發、法規、生產等科學領域包括在內，為讀者提供難溶性藥物的開發中更完整、更全面的研究參考。基於上述原因，我決定對《難溶性藥物制劑技術》進行更新與修訂。
在第二版中，我們對第一版中的已有章節進行了更新（其中描述固體分散體的章節進行了完全修訂），並增加了6個新章節。新章節如下：“難溶性藥物及其藥動學”“難溶性藥物制劑溶出方法的監管”“制劑策略在難溶性候選藥物毒理學、生物學和藥理學研究中的應用與實踐”“乳劑、微乳劑和基於脂質的藥物傳遞系統在口服藥物溶解及給藥系統中的應用”“用於難溶性藥物的口服緩釋給藥技術”和“難溶性藥物的產業化開發”。
除了要繼續感謝在第一版序言中提及的那些對本書提供意見與幫助的藥物開發及相關領域的杰出學者外，還要感謝以下專家，他們對本書提供了大量有益建議，對第二版新章節的撰寫做出了極具價值的貢獻。他們包括Parviz Mojaveria 博士（FCP，Quintiles Inc.，Durham，North Carolina）、Ken Yamamoto博士（Pfizer Inc.，New York）、Marcus Brewster博士（PhD，Johnson & Johnson Company，New Brunswick，New Jersey）和Liang Dong博士（PhD，Johnson & Johnson Company，New Brunswick，New Jersey）。
所有的撰稿人和我都希望，本書的第二版可為從事難溶性藥物研究的科學家提供更有價值的信息。

Rong（Ron）Liu

第1章 緒論 1
參考文獻 3

第2章 溶解度理論 5
2.1 引言 5
2.2 理想溶液 5
2.3 非理想溶液 9
2.4 優勢和劣勢 18
參考文獻 19

第3章 溶解度的預測 23
3.1 引言 23
3.2 順序移動理論 24
3.3 分配理論 26
3.4 定量結構-溶解度關係 30
3.5 總結 51
參考文獻 51

第4章 難溶化合物的處方前研究 55
4.1 引言 55
4.2 分析方法的開發和驗證 55
4.3 溶解度和溶出度 56
4.4 離子強度及pKa 65
4.5 親脂性和體內滲透性 68
4.6 穩定性 72
4.7 固體特性 74
4.8 一些特定劑型 76
4.9 總結 77
參考文獻 78

第5章 難溶性藥物及其藥動學 83
5.1 藥物吸收的背景 83
5.2 食物相互作用對難溶性藥物藥動學的影響 84
5.3 胃酸調節劑對難溶性藥物藥動學的影響 87
5.4 胃腸動力調節劑對難溶性藥物藥動學的影響 89
5.5 通過建模方法描述吸收過程 90
5.6 總結 91
參考文獻 92

第6章 難溶性藥物制劑溶出方法的監管 95
6.1 引言 95
6.2 溶出度測試的作用 95
6.3 低溶解度藥物制劑 96
6.4 溶出方法的開發 97
6.5 分類和表征 98
6.6 溶出介質 99
6.7 溶出裝置和條件 99
6.8 可接受限度 100
6.9 總結 103
6.10 未來發展 103
參考文獻 103

第7章 制劑策略在難溶性候選藥物毒理學、生物學和藥理學研究中的應用與實踐 105
7.1 引言 105
7.2 制劑策略的需求和挑戰 105
7.3 制劑策略及藥物輸送方案 106
7.4 不同研究階段的制劑考慮 115
參考文獻 121

第8章 包合作用在難溶性藥物制劑開發中的應用 127
8.1 引言 127
8.2 背景 127
8.3 包合作用的研究方法 129
8.4 包合物的制備 136
8.5 環糊精包合物 138
8.6 其他包合物 140
8.7 實際問題 141
8.8 總結 145
參考文獻 146

第9章 共溶劑增溶技術 153
9.1 引言 153
9.2 共溶劑 153
9.3 共溶劑中溶解度的預測方法 154
9.4 穩定性因素 159
9.5 市售產品中的共溶劑 163
9.6 共溶劑的腸外使用 167
9.7 市售注射產品 169
9.8 總結 175
參考文獻 175

第10章 用於藥物增溶和傳遞的乳劑、微乳劑及其他基於脂質的藥物傳遞系統：腸外給藥的應用 181
10.1 引言 181
10.2 一種藥物劑型——乳劑 181
10.3 腸外應用乳劑的組成 182
10.4 已上市的乳劑產品 184
10.5 乳劑的制備 185
10.6 乳劑的表征 188
10.7 乳劑用於藥物增溶及傳遞 191
10.8 藥物釋放與吸收機理 194
10.9 難溶性藥物的乳劑研究案例 196
10.10 乳劑用於藥物增溶及傳遞的挑戰 199
10.11 處方工藝優化 202
10.12 展望 204
參考文獻 204

第11章 用於藥物增溶和傳遞的乳劑、微乳劑及其他基於脂質的藥物傳遞系統：口服藥物的應用 211
11.1 引言 211
11.2 定義 211
11.3 市售脂質藥物傳遞系統的口服產品 216
11.4 脂質藥物傳遞系統的設計和表征 217
11.5 脂質藥物傳遞系統的體內處理過程和分類 217
11.6 可行性評估 220
11.7 相行為和複雜流體結構 221
11.8 增溶作用 223
11.9 脂質藥物傳遞系統分散性、溶出/分散行為的表征 224
11.10 脂解作用和脂質吸收 226
11.11 脂質藥物傳遞系統的最終劑型 229
11.12 脂質藥物傳遞系統中藥物增溶和傳遞的挑戰 231
11.13 口服脂質藥物傳遞系統的毒理學考慮 233
11.14 結論和展望 233
參考文獻 234

第12章 膠束化與藥物增溶 241
12.1 傳統表面活性劑分類 242
12.2 非傳統表面活性劑 243
12.3 熱力學 243
12.4 膠束增溶 253
12.5 藥物傳遞應用 272
12.6 表面活性劑毒性考慮 274
12.7 特殊應用與案例研究 275
12.8 致謝 277
參考文獻 277

第13章 聚合物膠束在難溶性藥物傳遞中的應用 285
13.1 引言 285
13.2 共聚物分類 285
13.3 熱力學膠束化和增溶 288
13.4 聚合物膠束的制備 308
13.5 生物藥劑學方面 318
13.6 藥物應用 322
13.7 臨床試驗 331
13.8 致謝 333
參考文獻 333

第14章 脂質體增溶作用 345
14.1 引言 345
14.2 脂質和脂質雙分子層的分類 350
14.3 脂質體的種類和結構 353
14.4 脂質體的制備 357
14.5 脂溶性化合物的增溶機理和策略 365
14.6 脂質體的性質描述 366
14.7 脂質體的穩定性 368
14.8 藥物的應用 370
14.9 結論和前景 373
縮寫詞 374
參考文獻 375

第15章 成鹽藥物 383
15.1 引言 383
15.2 無機鹽 384
15.3 有機鹽 385
15.4 聚合物和高分子鹽 388
15.5 鹽的篩選過程 388
15.6 溶解度的預測 392
15.7 處方因素的考慮 396
15.8 總結 398
參考文獻 399

第16章 改善水溶性的前體藥物 403
16.1 引言 403
16.2 親水官能團修飾 404
16.3 氨基酸修飾 411
16.4 疏水官能團修飾 414
16.5 聚合物和大分子修飾 416
16.6 載體前藥的化學和酶促不穩定性 421
16.7 延展閱讀 422
參考文獻 423

第17章 減小粒徑與藥物增溶 433
17.1 引言 433
17.2 理論 433
17.3 減小粒徑的方法 444
17.4 穩定性 448
17.5 藥物粒徑減小技術的應用 449
參考文獻 455

第18章 難溶性藥物固體分散體開發 461
18.1 引言 461
18.2 藥物固體分散體的物理化學基礎理論 463
18.3 固體分散體的分類 466
18.4 固體分散體產品的開發——成分的實驗預測 468
18.5 固體分散體的制備 469
18.6 固體分散體產品案例 473
18.7 固體分散體的表征 478
18.8 藥物釋放 479
18.9 穩定性評價 480
18.10 固溶度評估 481
18.11 總結 483
參考文獻 483

第19章 藥物固態的改變：多晶型、溶劑化物和無定型態 491
19.1 引言 491
19.2 理論及實踐的考量因素 492
19.3 多晶型藥物的特殊因素 505
19.4 藥物的溶劑化物和水合物形式 509
19.5 無定型（非晶）形式的實用性 513
19.6 使用亞穩態固體制備難溶性藥物制劑的策略 517
參考文獻 518

第20章 藥物微粉化技術——ICH Q8和建立知識的金字塔 525
20.1 知識的金字塔和路線圖 525
20.2 ICH Q8 指導原則 526
20.3 實施ICH Q8的建議 526
20.4 粉體系統 545
參考文獻 548

第21章 軟膠囊的開發 551
21.1 生產方法 552
21.2 處方的考慮因素 554
21.3 控制和檢測 565
參考文獻 566

第22章 用於難溶性藥物的口服緩釋給藥技術 569
22.1 引言 569
22.2 影響難溶性藥物口服調釋給藥系統設計和性能的因素 570
22.3 難溶性藥物的口服調釋制劑的設計：模型、理論和實例 573
22.4 展望 590
22.5 致謝 591
參考文獻 591

第23章 難溶性藥物的產業化開發 597
23.1 引言 597
23.2 Ⅰ期臨床階段，難溶性新化學實體在藥物生產方面的策略 600
23.3 Ⅱ期臨床階段，難溶性新化學實體在藥物生產方面的策略 602
23.4 Ⅲ期和Ⅳ期臨床階段，難溶性新化學實體在藥物生產方面的策略 608
23.5 工藝優化 613
23.6 展望 615
23.7 致謝 616
參考文獻 616