〈增修版前言〉幹細胞推銷員來敲門了
有個酸楚的笑話是這樣的：10年前，新流感曾一度引起民眾恐慌，許多人買了抗流感病毒藥物克流感備用，造成藥物缺貨。當時報載，有民眾異想天開，轉而購買克流感的原料八角，希望這種香料也可以醫治流感。殊不知，克流感是從八角的莽草酸為起始，需經過十幾個步驟的化學反應製成，八角本身根本沒有抗流感病毒的功效。
正在發展的幹細胞科學也有類似情形。幹細胞的臨床應用迄今還沒有商品化的產品，也就是說，醫生還沒辦法開立幹細胞治療的處方簽。有些人卻告訴我，曾經或正打算出國去接受幹細胞治療。網上也有以醫院診所為中心的群組，交換幹細胞治療的訊息。幹細胞的推銷員來敲門了，不能不趕快建立幹細胞的基本知識，可別花了冤枉錢還損害了健康。畢竟，還沒完成的幹細胞產品不是八角，沒那麼便宜，打進體內排不出來，也不知會發生什麼變化。
自1996年，英國科學家利用乳房細胞的核加上卵子的細胞質，製造了一隻活生生、史無前例的桃莉羊，幹細胞科學就進入一個嶄新的時代。緊接著，1998年，美國的湯姆森發現從人類胚胎提取及培養胚胎幹細胞的方法，開展了全新的幹細胞科學，不僅讓許多從事生物科學研究的人員躍躍欲試，也引起大眾的關心。
大眾最關心的，主要是什麼時候幹細胞科學可以真正用來治療人類的疾病？只是幾十年過去了，縱使幹細胞科學依然熱門，幹細胞醫學卻才剛起步。在探索與發現幹細胞用途的過程中，科學家走了很多冤枉路、歧路、錯路、甚至死路。看來我們要用得到嶄新的幹細胞產品，至少還要再一、二十年。
在我們一邊等待的同時，也要一邊跟上腳步，密切關注幹細胞研究的進展。這有幾個理由：其一是，十幾年來，科學界對DNA、細胞、生物體、疾病這四者的關係，有了突破性的了解，關心的人不能不更新自己的知識。其二是，縱使生命科學有了極大的突破，至今還沒出現真正具有突破性的幹細胞商品。我們豈能不追求新知，反倒讓商品廣告佔領了我們整個的腦細胞？
倫理是我們要關心的問題。湯姆森製作的幹細胞，是自我更新能力最強、分化潛能最廣的胚胎幹細胞，可以說是一種最好用的幹細胞。這種幹細胞遲早可以分化成任何我們所需的成熟細胞，拿來治療疾病。但是製作胚胎幹細胞往往要破壞兩週齡以內的胚胎──人的胚胎。倫理的爭議就起源於此。深入認識幹細胞爭議的正反意見之後，我們也許會有自己的看法。先進國家的納稅人，願不願意自己繳交的稅金用於發展幹細胞科學，不只是看幹細胞有什麼用，還要看合不合乎倫理。
倫理的問題容易流於意氣之爭，科技則可以尋找解決之道。日本科學家山中伸彌，於2006年發明一種導入4個基因誘導皮膚細胞轉變成多能幹細胞的方法，這種幹細胞也具備類似胚胎幹細胞的分化潛能。從那時起，誘導多能幹細胞幾乎全面取代了有倫理爭議的胚胎幹細胞，成為研究的主流。
誘導多能幹細胞可以在培養皿重現疾病發展的歷程，例如已經在做的，一個健康的人如何變成帕金森病人？或是利用取自病患的誘導多能幹細胞，拿來實驗室研究疾病發生的來龍去脈，並且在實驗室嘗試各種化學分子，轉譯成為臨床藥物。進行性肌肉骨化症就用這個方法找到了治療的方法。組織培養也是誘導多能幹細胞的主要研究方向，許多以往讓群醫束手的退化性疾病，利用實驗室製作的組織修補退化的部位。目前看來，誘導多能幹細胞確實大有可為。
就在誘導多能幹細胞獨領風騷成為大部分實驗室要角的時候，大家以為最主要的倫理問題解決了，2018年竟然有人利用基因編輯技術敲除了人類受精卵的一種基因，產下了雙胞胎女嬰。受精卵是真正的全能幹細胞，只要這顆全能幹細胞的基因改變了，之後分化的細胞都會隨之改變。問題是，人類的受精卵這樣子操作，新生兒未來會發生哪些問題難以預測，倫理上也完全沒有正當性。除了幹細胞科學家，從事各行各業的我們也要關心幹細胞科學，小心小心，未來可不要出現一些被編輯壞了的人類。
幹細胞科學家都做了些什麼？正在做什麼？以後可能會做什麼？各式新聞不乏幹細胞科學新進展的報導，不過科學不是浮光掠影，我們的凡眼塵軀，除非有札實的知識背景，否則難免誤解了篇幅簡短的報導。唯有清清楚楚觀察科學家的所作所為，就像科學家觀察細胞一樣清楚，才能辨明新發現的真實性和重要性，才不會被許多一廂情願的好消息或嚇人的消息沖昏頭。或許如賈寶玉說的：「酒未開樽句未裁，尋春問臘到蓬萊。不求大士瓶中露，為乞嫦娥檻外梅。」縱使我們不是探求生命秘密的核心科學家，科學的常識還是應該懂。
本書第一版於2006年出版，2011年增修二版，至今又有山中伸彌領導的誘導多能幹細胞的初步轉譯成就，以及基因編輯新生兒的事件之後亟需釐清幹細胞研究的倫理。多年來幹細胞科學繼續以緩慢的腳步發展，到現在已經有一些突破性的技術問世、有一些爭議獲得新的共識、有一些可能的用途引人注意、橫衝直撞的或腳踏實地的科學家也逐漸浮現，這些改變都是百變的幹細胞正在對著我們展示的生命奧秘。期待新修第三版能提供讀者更加完整的幹細胞介紹與新知。
四、幹細胞治療神經系統疾病的新進展
如果現在有人推著輪椅帶著自己心愛的人到醫院求醫，希望以幹細胞療法治療神經的損傷，是否可行？幹細胞療法現今仍然是離臨床應用還有一大段距離的新興科學，必須經過動物試驗、人體試驗之後，證實比現存的療法更有效，且沒有不可接受的副作用，才可以逐步推行到臨床使用。因此目前到醫院要求以幹細胞療法治療神經損傷疾病，仍是不可行的。
幹細胞治療的條件
在沒有徹底摸清楚神經幹細胞的底細之前，絕對不可以貿然拿它來做臨床使用。神經元就像一個電子元件，如果幹細胞分化成一些神經元，但是這些神經元亂七八糟地堆在神經系統裡面，造成短路，把視覺的神經衝動聯結到疼痛中樞，後果非常可怕，可能一張眼就痛不欲生。
儘管如此，許多動物實驗還是讓我們更了解神經幹細胞是如何幫助我們的。科學家發現，植入神經幹細胞到小鼠大腦一側，以後在對側也可以看到一些植入的細胞，可見幹細胞會移行。因此科學家要進一步找出是什麼因素讓幹細胞移行？了解之後，才可以導引幹細胞前往病患真正需要治療的部位。
神經幹細胞是怎麼治療疾病的？是取代壞掉的神經嗎？越來越多的研究發現並不一定如此。取代壞掉的組織是一種治療方法，但是更多時候神經幹細胞扮演的是護理師的角色，它會分泌神經營養素，安慰受傷的細胞，鼓勵還沒被破壞的組織，或是幫忙修補壞掉的地方。幹細胞可以讓神經元活得久一點，讓發炎輕一些，讓輸送養分的血管長得快一點。
幹細胞治療必須掌握黃金時期。幹細胞要在生病的部位執行修補動作時，有三個要件：幹細胞、信息因子和環境。生病的部位有一段時間會發出求救信號，召喚來的幹細胞會在局部環境（就像一棟建築的骨架）的支持下執行修補的功能。過了這段時間，患部一旦被纖維化，環境遭到破壞，連骨架都被徹底拆除，想要照原貌修補就太晚了。神經系統的疾病尤其如此。許多神經系統的疾病在發病後有一段幹細胞治療的黃金時期，過了黃金時期，複雜的神經線路沒有留下舊的痕跡，新的線路充其量也只能亂接亂長，等於是沒有功能的神經。
中樞神經（腦與脊髓）的修補更是複雜。中樞神經有1千億個神經元，神經元之間傳遞信息，要經由特定的聯絡點，稱為突觸，是寬約25奈米的間隔。有人估計中樞神經的突觸數量多達100兆。神經元的信息在細胞內以電波傳導，然後透過化學物質把信息帶過突觸，再激發下一個細胞產生電波。神經元如果死了，這些細部構造很快就會瓦解，新生的神經元無法像原來的細胞建構與其他神經元的聯繫。一旦錯失時機，幹細胞療法就很難發揮療效了。
幹細胞治療漸凍人的經驗
義大利的科學家從7個肌萎縮側索硬化症病人的骨髓取出幹細胞，在體外增殖後，植入幹細胞到病患脊髓。這個2003年的研究，目的是要看幹細胞移植對病人有沒有不良的效果。結果只產生輕微的副作用：如疼痛或腳麻，副作用幾個禮拜就消失了。3個月後病人肌肉力量減退的速度趨緩，有兩名病人肌肉變得比較有力。這是很初期的實驗，實驗中唯一值得稱道的，是取用無損於病患健康的骨髓幹細胞。如果能在體外先引導骨髓幹細胞轉分化成神經細胞或寡突細胞，再配合神經生長素作自體移植，可以不致招來貿然行事的批評。此外，我們也沒辦法從這個試驗判斷骨髓細胞是否真的轉分化成神經組織。
神經生長素對運動神經有高度親合力，可以防止細胞被破壞。2005年，科學家利用取自人腦的神經幹細胞在體外增殖後，藉反轉錄病毒把「膠細胞源的神經生長素」基因插入幹細胞的基因體裡面，再把這種基因轉移細胞注入肌萎縮側索硬化症大鼠的脊髓。由於生長素分子很大，外來的生長素無法穿透血腦障蔽進入腦脊髓裡面，除非藉著手術埋管直接把神經生長素注入中樞神經。現在科學家注入這些基改幹細胞到神經系統內了，細胞移行到中樞神經各個部位，並且開始製造神經生長素。移植的細胞存活了11週，大鼠的神經功能有好轉。
這個研究利用基因療法合併幹細胞療法，同時給予生病的神經系統神經幹細胞和神經生長素基因，是一種先進、有創意的做法。但是只有初步的成果，要在人體進行這類想法的應用，至少還要等到基因療法跟幹細胞療法可能造成癌症的疑慮先排除了之後才有機會。
神經幹細胞療法的人體應用有遠大的發展前景，不過現階段連嬰兒期都稱不上，充其量只能算是胚胎期。基因療法也是如此。這些未來必然成真的治療方法，固然已經給了我們許多允諾，但是至少還要數十年的灌溉才會有美好的果實，現在正是投入研究的時候。
幹細胞治療脊髓損傷的試驗
利用幹細胞治療脊髓損傷，也有令人期待的發展。1999年美國聖路易州華盛頓大學的科學家，讓美夢成真的日子更接近一點。他們先用直徑2.5毫米（比牙籤略粗）的金屬棒，破壞大鼠胸部的脊髓，癱瘓大鼠後肢。9天之後，在脊髓受傷部位注入約100萬個鼠胚胎幹細胞。移植2週以後幹細胞充滿受傷的部位，之後幹細胞移行到較遠的地方，並且分化為星狀細胞、寡突細胞和少量的神經細胞。大鼠後肢的運動功能雖然沒有完全恢復，但是已經可以動了！
從那時起，這個團隊陸續發表許多相關研究，但是要應用在人的身上還言之過早，主要原因是，科學家至今還無法知道，幹細胞移植之後接下來發生了什麼事？讓脊髓逐漸復原的是新生的神經細胞？還是植入的幹細胞製造某種因子？或是寡突細胞讓軸突重新生長？此外，移植用的幹細胞取自外來胚胎，是同種異體的細胞。實驗中的大鼠有服用抗排斥藥物，只是人體對異體細胞更容易產生排斥，是不是服用藥物就能克服排斥？人體試驗之前必須先解決這些問題。
加州的科學家利用人類成體神經幹細胞，成功讓小鼠受損的脊髓組織再生，小鼠的行動能力改進了。這項2005年的發現為細胞療法治療人類脊髓損傷帶來了新希望。之前也有其他科學家讓癱瘓的老鼠得到行動的能力，但是這一次發現小鼠康復的關鍵，在於幹細胞形成了可以幫助接通脊髓的神經元。這些幹細胞生成兩種新細胞：神經元和寡突細胞。由於神經元的纖維只有在寡突細胞製造的髓鞘包裹下才能進行正常的電波傳遞，因此形成這兩種細胞恰好對脊髓再生幫了大忙。
研究人員先破壞老鼠的脊髓，9天後在脊髓受傷的部位注射人類神經幹細胞。接著分別在1天、2天、4週、17週後，解剖檢查移植部位復原情況。研究發現，移植後小鼠運動能力有進步。植入的細胞後來分化成神經元並且與小鼠的神經元形成聯結，也分化成寡突細胞並且執行髓鞘化的工作。沒有接受治療，或者注射其他不相干細胞的對照組小鼠，則沒有任何進步。
研究者希望找到讓老鼠康復的原因：幹細胞是藉著神經營養素刺激小鼠癒合？還是直接投身置換脊髓損傷？於是給這些小鼠注入白喉毒素，這種毒素只會殺死人體細胞，對老鼠細胞沒有作用。結果那些康復的老鼠再次癱瘓了，可以推論是植入的人體細胞起了作用。
幹細胞治療帕金森症的試驗
日本京都大學於2005年進行一項研究，在實驗室導引猴子的胚胎幹細胞分化成神經幹細胞，再利用「纖維細胞生長素」誘導神經幹細胞分化成多巴胺神經細胞，然後移植多巴胺細胞給帕金森症的猴子。猴子的帕金森症是人為造成的，注射一種化合物﹙ MPTP﹚，是製造帕金森症實驗動物的標準方法。多巴胺細胞移植部位在腦深部運動協調中樞一個叫做「殼」的地方。10週後症狀有改善，14週後移植部位有多巴胺細胞活動的跡象。
以往細胞療法用的是腎上腺或胎兒中腦組織，這些地方含有多巴胺細胞。台灣也有利用胎兒中腦細胞移植的先進研究。雖然有效，但是病患進步的程度有限，對於長期使用多巴胺藥物造成的嚴重後遺症「異動症」（動作不正常）則沒有幫助。
另外，之前好幾個動物實驗在幹細胞移植後長出腫瘤，更是得不償失的嚴重副作用。京都大學這項研究最重要的進步在於他們使用分化成熟的多巴胺神經細胞。理論上成熟細胞比較不會形成腫瘤，實驗觀察期間也確實沒有看到腫瘤新生，這是好消息。實驗動物在移植之前就沒有異動症，所以這方面的效果無法評估。
同年，英格蘭的研究人員宣稱他們可以讓帕金森症病人的多巴胺細胞復甦。幾年前，這群科學家替5名帕金森症病人進行手術，放置一條管子到腦深部「殼」的部位，這條管子的另一端連接一個幫浦埋在肚皮下。幫浦會推送「膠細胞源的神經生長素」藥劑，會促進神經幹細胞分化成多巴胺神經細胞，也可以讓斷裂的軸突復原。
其中一個老人因為心臟病過世了，研究人員檢視他的腦有沒有多巴胺細胞。這名62歲老人已經持續接受神經生長素治療43個月，治療之後，老人的帕金森症狀有明顯的進步。解剖他的腦，發現接受生長素那一側傳遞多巴胺的神經纖維比較豐富。
這是第一個證實神經生長素可以讓帕金森病患病情好轉，而且腦中多巴胺神經纖維增加的人體試驗報告。如果這是防止神經繼續退化，甚至讓神經復甦的療法，必定比細胞移植更簡便可行。
英國牛津大學的馬丁斯有一個計畫：分析帕金森症患者的腦神經細胞，研究他們發病的歷程，尋找治療和預防的方法。問題是，要如何取得活人的腦細胞？
研究人員想出一個辦法，取病患的皮膚纖維細胞，然後利用日本科學家山中伸彌的方法，藉著病毒導入4種基因，重設纖維細胞的基因開啟狀態，製作人工多能性幹細胞(山中伸彌方法的介紹請參 閱第四章)。接著利用化學物質讓幹細胞分化成為神經細胞，建立人工腦細胞銀行，就可以觀察病患的神經細胞是如何一步一步退化，終究造成帕金森症。
這項計畫於2010年獲得英國帕金森基金會的獎金500萬英鎊，2011年得到初步的成果。一位56歲患者因為帕金森症，不得已提早退休，研究人員取了一小片他的皮膚，製作成一小片腦組織，其中有多巴胺細胞，它就是造成帕金森症的原因。
以往醫生沒辦法回答帕金森症形成的過程，也沒辦法提供預防的建議。幹細胞科學發達以後，在實驗室的培養皿裡面，就可以觀察疾病形成的過程和嘗試新藥。這種嶄新的研究方法，也許能解決一些醫學上的難題。
日本京都大學的出澤真理，從小鼠的骨髓取得間葉基質細胞，先在實驗室誘導幹細胞分化為表現多巴胺神經元特性的神經細胞，再移植回帕金森症小鼠大腦深部的運動協調中樞。結果帕金森症狀有改善。
在正常的生理狀況下，間葉基質細胞可分化為骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞。出澤利用凹痕基因和細胞激素引導幹細胞分化成神經細胞。她的想法是這樣的：凹痕基因製造的蛋白是一種轉錄因子，可啟動掌管細胞分化和細胞命運的基因，加上細胞激素的幫助，就可以誘導間葉基質細胞轉分化成特殊功能的神經細胞。
由於以往神經細胞移植的來源不管是胚胎幹細胞或是中腦的神經幹細胞，都是別人的細胞，難免有排斥及細胞存活不易的問題。如果可以取用本身的細胞，轉分化成神經幹細胞，取用容易，又不會排斥，實在有許多好處。
利用間葉基質細胞還有個好處，就是它們可能不會變成癌細胞。2011年出澤的團隊發表一個新發現，就是皮膚或骨髓的基質細胞當中，有一種具備多系分化能力，對壓力具耐受性的幹細胞(簡稱Muse 細胞)，在適當的懸浮液中培養，會發育成幹細胞團，構成的細胞是多能性幹細胞。它們會自我更新，可以發育成為三個胚層，有分化成各種細胞的潛力。跟真正的胚胎幹細胞不一樣的是，這些間葉基質細胞移植到免疫缺陷鼠身上，不會形成畸胎瘤。這一點很重要，幹細胞療法最怕移植進去的細胞產生癌瘤，如果基質細胞沒有這個疑慮，是一個重要的好消息。
這個團隊最近利用人類新生兒臍帶裡面的基質細胞，經一系列藥劑的處理，讓它們分化成為許旺細胞。許旺細胞具有修復軸突和包覆髓鞘的功能。這些從臍帶製造的許旺細胞，在切斷神經的成鼠身上，發揮了修復神經的能力。這一套方法也許可以拿來應用在人類周邊神經損傷的細胞治療上。
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