核苷堿基的化學裝飾（簡體書）

第1章緒論
核苷類化合物結構上的共同點是含有糖基(sugar)和堿基(base)?構成DNA和RNA的糖基包括脫氧核糖(deoxyribose)和核糖(ribose)，堿基包括嘌呤(pu-rine)和嘧啶(pyrimidine)?嘌呤又分為鳥嘌呤(guanine)和腺嘌呤(adenine)，嘧啶則分為胞嘧啶(cytosine)?胸腺嘧啶(thymine)和尿嘧啶(uracil)(圖1-1)?
鳥嘌呤腺嘌呤胞嘧啶胸腺嘧啶尿嘧啶
圖1-1天然核糖和堿基
嘿呤9位N或嘧啶1位N與糖環1，位以碳氮苷鍵相連構成天然核苷?天然脫氧核苷共有4種，分別是構成DNA的脫氧腺苷(deoxyadenosine)?脫氧鳥苷(deoxyguanosine)?脫氧胞苷(deoxycytidine)和脫氧胸苷(deoxythymidine);天然核苷也有4種，分別是構成RNA的腺苷(adenosine)?鳥苷(guanosine)?胞苷(cytidine)和尿苷(uridine)(圖1-2)?
天然核苷類化合物是DNA或RNA的結構片段，是基因工程的原材料?同時，核苷類化合物又是一類重要的抗癌?抗病毒藥物，尤其是臨床上治療皰疹?乙型肝炎?艾滋病等由病毒引起的疾病的主要藥物?例如，阿昔洛韋(Acyclovir)是一種廣譜的抗病毒藥物，由BurroughsWellcome公司研發;泛昔洛韋(Famciclovir)是新一代嘌呤核苷類抗病毒藥物，對乙型肝炎病毒?皰疹病毒?巨細胞病毒?E-B病毒等均有活性;阿德福韋酯(Adefovirdipivoxil)是無環嘌呤類核苷類似物，是由美國GileadScience公司開發的抗乙型肝炎病毒藥物;氟達拉濱(Fludarabine)是用于治療慢性淋巴白血病等的藥物;克拉屈濱(Cladribine)主要用于非霍奇金巴瘤的治療;奈拉賓(Nelarabine)對T細胞白血病有很好的治療前景?
圖1-2天然脫氧核苷及核苷
核苷類藥物在結構上與天然的核苷存在著許多相似之處，可以在生物體內以假亂真，從而作用于蛋白質及核酸的合成?許多核苷類似物是病毒復制過程中酶的抑制劑，抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，嵌人正在合成的病毒DNA鏈，從而抑制或終止病毒DNA鏈的合成以發揮抗病毒的作用?自從1959年第一個核苷類藥物問世以來，核苷類化合物的合成研究引起了藥物化學工作者的極大興趣?經人工合成的核苷類化合物種類繁多，但經過分析可以發現，核苷類化合物是對天然核苷改造的結果，天然核苷總的骨架沒有發生大的變化?一般來說，對天然核苷的修飾主要包括堿基修飾?糖基修飾以及堿糖基雙重修飾三個方面?
堿基修飾包括堿基上官能團的改變?堿基上摻人其他原子或換為其他雜環;糖基修飾包括糖基上官能團的改變?糖環上引人其他原子或換為其他糖環?非環核苷及糖基堿基雙重修飾等(圖1-3)?
經過修飾和改造的核苷類化合物，結構與天然核苷十分相似?這些非天然核苷無法被病毒識別，但是可以參與病毒的代謝，從而干擾病毒基因的表達?因此，對天然核苷的結構進行修飾或改造就可能獲得新的抗病毒藥物?但是核苷分子由于其特殊的結構(糖環上有多個羥基，堿基上有多個活性位點等)，在結構修飾方面存在如下的難點:
()反應位點多，反應選擇性控制難?在核苷分子中，特別是嘌呤核苷分子中，存在糖基上的2，?3\5，位羥基及嘌呤環上的1?2?3?6?7?8等多個位點，單一選擇性地修飾某一個位置時，需要多層次的保護與脫保護，是一項難度
圖1-3嘌呤核苷的修飾
較大的工作?
(2)雜原子多，在核苷堿基上有多個氮原子，易與過渡金屬絡合，使催化劑活性降低，甚至造成催化劑中毒?
(3)極性較大，核苷分子大多具有較大的極性，為反應溶劑的選擇及后處理帶來較大的困難?
(4)C—N苷鍵易斷裂，C—N苷鍵中，一個C原子上連了兩個雜原子，使得該化合物在不同的反應條件下均易造成該苷鍵的斷裂?
(5)核苷的糖基或糖基的類似物中往往存在多個手性中心，如何對映選擇性地合成單一構型的核苷化合物也是一項技術難題?
近幾年來，過渡金屬催化的通過雜環定位的C—H鍵活化對嘌呤修飾成為廣大化學工作者廣泛研究的熱點之一?與傳統的偶聯反應相比，該反應可以大大減少反應步驟，增加反應的原子利用率，提高反應效率，是一種高效的合成方法?此外，綠色合成化學長期以來都是化學工作者追求的目標之一，核苷的綠色合成研究也為核苷的合成提供了新的選擇和方向?
第2章嘌昤2位的選擇性修飾
親核取代反應和交叉偶聯反應是對嘌呤堿基及嘌呤核苷2位進行修飾的兩種主要方法?本章主要介紹這兩種方法的發展情況?
2.1嘌呤2位的烷基化
2.1.1通過親核取代反應對嘌昤2位進行烷基化
與嘌呤6位親核取代反應類似，嘌呤2位的烷基化是通過烷基取代離去基團的位置對其進行烷基化?例如，用2-氯-9-苯基-9H-嘌呤1作原料對2位進行烷基化時，只與氰乙酸乙酯或苯乙腈發生反應，而與其他活性亞甲基化合物?酮或者氰化鉀不發生反應(圖2-1)[1]?與此同時，2-(甲基磺酰基)-9-苯基-9H-嘌呤3(圖2-2)及2-(甲基磺酰基)-嘌呤核苷6(圖2-3)[2]與上述親核試劑均能發生反應?
2aX=CN，Y=Ph2bX=CN，Y=CQ2Et
圖2-1通過親核取代反應對2-氯-9-苯基-9H-嘌呤2位進行烷基化
2aX=CN，Y=Ph2bX=CN，Y=C02Et
廣J>CNPh4
JNCN
PhR
5aR=H3'=Ph5bR=HjR’=Me5cR=R-Me5dR—R，=(CH2)4
圖2-2通過親核取代反應對2-(甲基磺酰基)-9-苯基-9H-嘌呤2位進行烷基化
圖2-3通過親核取代反應對2-(甲基磺酰基)嘌呤核苷2位進行烷基化
2.1.2通過交叉偶聯反應對嘌昤2位進行烷基化
1Stille交叉偶聯反應
在嘌呤堿基和嘌呤核苷2位的修飾方面，Stille交叉偶聯反應已被廣泛地應用和研究[3]?這一節主要介紹近幾年來Stille交叉偶聯反應對嘌呤堿基和嘌呤核苷2位修飾的研究進展?
經典的Stille交叉偶聯反應大都是2-鹵代嘌呤或者2-鹵代嘌呤核苷在鈀催化條件下與錫試劑發生偶聯(圖2-4)，這已經成為一種較為重要的引人新官能團的方法[]?除了這種經典的Stille交叉偶聯反應，化學工作者還不斷地研究新的關于2位烷基化的方法?2005年，Nair等報道了一種合成2-乙酰肌苷的方法，這種方法簡單高效，從鳥嘌呤核苷12出發，先合成6-氯-2-碘嘌呤核苷13，再經過幾步反應，以很好的收率得到2-乙酰肌苷15?圖2-5中描述的最優條件就是在鈀催化的條件下對嘌呤核苷2位進行烷基化，從而引人新的官能團，接著進行水解和脫保護，從而以較高收率得到2-乙酰肌苷15(圖2-5)[]?
圖2-4通過經典的Stille交叉偶聯反應對嘌呤2位烷基化

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